CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Quetiapin NeuroPharma, 25 mg, tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma, 50 mg, tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma, 100 mg, tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma, 150 mg, tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma, 200 mg, tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma, 300 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)Każda tabletka powlekana 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny)
Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa (E110)Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 7,00 mg laktozy jednowodnej i 0,003 mg żółcienipomarańczowej (E110)
Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 14,00 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 100 mg zawiera 28,00 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 150 mg zawiera 42,00 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 200 mg zawiera 56,00 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 300 mg zawiera 84,00 mg laktozy jednowodnej
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Quetiapin NeuroPharma 25 mg: barwy brzoskwiniowej, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
Quetiapin NeuroPharma 50 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liniąpodziału na jednej stronie.
Quetiapin NeuroPharma 100 mg: żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liniąpodziału na jednej stronie.
Quetiapin NeuroPharma 150 mg: bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekaneQuetiapin NeuroPharma 200 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liniąpodziału na jednej stronie.
Quetiapin NeuroPharma 300 mg: białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liniąpodziału na jednej stronie.
Tabletki 50 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg można dzielić na połowy.
1
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Quetiapin NeuroPharma jest wskazany do stosowania:
w leczeniu schizofrenii,
w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, w tym:
o epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby
dwubiegunowej,
o epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej
o zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z
chorobą dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania leku jest inny. Należy dopilnować, aby pacjentotrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.
Produkt Quetiapin NeuroPharma można przyjmować z pokarmem lub bez.
Dorośli:
Leczenie schizofrenii
W leczeniu schizofrenii produkt Quetiapin NeuroPharma należy podawać dwa razy na dobę.Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg - dzień 1., 100 mg - dzień
2., 200 mg - dzień 3. i 300 mg dzień 4.. Od 4. dnia dawka powinna wynosić od 300 do 450 mg nadobę (dawka zwykle skuteczna). Dawka może być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę,zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta.
Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby dwubiegunowej
W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej Quetiapin NeuroPharmanależy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczeniawynosi: 100 mg – dzień 1., 200 mg – dzień 2., 300 mg – dzień 3., 400 mg – dzień 4.. Następnie dawkamoże być zwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mg w szóstym dniuleczenia.
Zależnie od reakcji pacjenta i tolerancji dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 do 800 mg na dobę.
Leczenie epizodów dużej depresji związanych z chorobą dwubiegunową
Quetiapin NeuroPharma powinien być stosowany raz dziennie, przed snem. Przez pierwsze cztery dnileczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg(dzień 3.), oraz 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznychnie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w dawce 600 mg w porównaniu zdawką 300 mg (patrz punkt 5.1).
W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Uniektórych pacjentów, w przypadku gorszej tolerancji leczenia, w badaniach klinicznych wykazano, żemożna rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.
Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie kwetiapiną w leczeniu ostrego epizodu chorobydwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie kwetiapiny w tej samej dawce, w celuzapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych wprzebiegu choroby dwubiegunowej. Dawka kwetiapiny może być dostosowana w zależności ododpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne,aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki leku.
2
Osoby w podeszłym wieku
Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, produkt Quetiapin NeuroPharma należy stosować zzachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresieterapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu i stosowanie mniejszej dawkidobowej niż u młodszych pacjentów, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancjipacjenta na leczenie. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku byłzmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów.Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat zepizodami depresji, w przebiegu choroby dwubiegunowej.
Dzieci i młodzież
Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu nabrak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznychkwetiapiny kontrolowanych placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego kwetiapinę należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 25 mg. Dawkę można zwiększać codziennieo 25 mg do 50 mg, aż do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta naleczenie.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazywirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania kwetiapiny, należy rozważyć profilbezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej upacjenta dawki.
Dzieci i młodzież
Nie jest wskazane stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie madanych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z użyciemkwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych(patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej(zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błonyśluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogły mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawypozapiramidowe i drażliwość). Ponadto, wystąpiło jedno działanie niepożądane, które nie byłoobserwowane wcześniej podczas badań u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci imłodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.
Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost idojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest równieżznany odległy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.
3
Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieżywykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawówpozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powoduschizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt
4.8).
Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiemwystępowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbamisamobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. W związku ztym, że poprawa może wystąpić dopiero po kilku pierwszych lub więcej tygodniach leczenia, pacjentpowinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczeniekliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.
Dodatkowo lekarz prowadzący powinien uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych zpróbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynnikiryzyka związane z leczoną chorobą.
Innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapinarównież może towarzyszyć zwiększone ryzyko występowania zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tegowzględu podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te sameśrodki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją.
Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie, lub ciprzejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziejzagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemumonitorowaniu w toku leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych lekówprzeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększoneryzyko zachowań samobójczych u przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w porównaniu z placebo, upacjentów w wieku poniżej 25 lat.
Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki leku,powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziejzagrożonych. Należy zadbać o to, by pacjenci (a także osoby sprawujące opiekę nad pacjentami)zdawali sobie sprawę z potrzeby uważnego śledzenia zmian stanu zdrowia pod kątem wystąpieniajakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowychzmian w zachowaniu, a także natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ichwystąpienia.
W krótszych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją wprzebiegu choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczenikwetiapiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).
Ryzyko zaburzeń metabolicznych
Z uwagi na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, co stwierdzano w toku badańklinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia, a podczas jegotrwania - regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów.W razie ich pogorszenia, należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrzrównież punkt 4.8).
Objawy pozapiramidowe
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych ze stosowaniem kwetiapiny była związanazwiększona w porównaniu z placebo częstość występowania objawów pozapiramidowych (ang.
4
Extrapyramidal Syndrome EPS) u dorosłych pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).
Ze stosowaniem kwetiapiny związane było występowanie akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem poruszania się, czemu częstotowarzyszyła niemożność siedzenia lub stania w bezruchu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tegozaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawiąsię takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.
Dyskinezy późne
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyćzmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą siępogłębić lub nawet pojawić się dopiero po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Senność i zawroty głowy
Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie senności i podobnych objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją wprzebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dnileczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkimnasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przynajmniej podczas 2 pierwszych tygodni odwystąpienia senności lub do czasu poprawy i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne
Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie niedociśnienia ortostatycznego oraztowarzyszące mu zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które – podobnie jak senność – pojawiają sięzwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Może to zwiększaćczęstość urazów związanych z upadkami, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Z tegowzględu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektówdziałania tego produktu.
Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących doniskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tlechorobą układu krążenia.
Zespół bezdechu sennego:
Zespół bezdechu sennego był obserwowany u pacjentów stosujących kwetiapinę. Kwetiapinę należystosować ostrożnie u pacjentów z nadwagą/otyłych lub mężczyzn jednocześnie przyjmującychdepresanty na ośrodkowy układ nerwowy lub narażonych na bezdech senny.
Napady padaczki:
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadówpadaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne żadne danedotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymiw wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowaćostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny:
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekamiprzeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmująhipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układuautonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należyprzerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.
Ciężka neutropenia i agranulocytoza:
5
W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów<0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciuleczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność zjawiska od dawki. W praktyce klinicznej w okresiepo dopuszczeniu do obrotu wystąpiło kilka przypadków zgonów. Prawdopodobnymi czynnikamiryzyka neuropenii są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez lekineutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach, neutropenia wystąpiła u pacjentówbez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilówwynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych oznak i objawówinfekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x109/l) (patrz punkt 5.1).
Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brakoczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy zastosować postępowanieodpowiednie do stanu klinicznego pacjenta.
Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadaćagranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączkę, osłabienie, senność lub ból gardła) w dowolnym czasiepodczas leczenia lekiem Quetiapin NeuroPharma. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzićliczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC),szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.
Działanie leków anty- cholinergicznych (muskarynowych) :
Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny dla kilku podtypów receptorów muskarynowych maumiarkowane do silnego powinowactwo. Stosowanie kwetiapiny w zalecanych dawkach przyczyniasię do powstania działań niepożądanych odzwierciedlających działanie anty-cholinergiczne, oraz wwarunkach przedawkowania podczas jednoczesnego stosowania leków posiadających działanie anty-cholinergiczne. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniuanty- cholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów zaktualną lub wcześniejszą diagnozą zatrzymania moczu, istotnym klinicznie przerostem prostaty,niedrożnością jelit i powiązanymi objawami, wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego lub jaskrą zwąskim kątem przesączania ( patrz punkt 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).
Interakcje:
Patrz także punkt 4.5
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe,leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczeniakwetiapiną przewyższają ryzyko związane z przerwaniem leczenia lekiem indukującym enzymywątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeślijest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu).
Masa ciała:
U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała; należykontrolować masę ciała i stosować odpowiednie postępowanie klinicznie, zgodnie z wytycznymidotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).
Hiperglikemia:
Hiperglikemia i (lub) rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonowąlub śpiączką były zgłaszane rzadko; w tym przypadki zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Niekiedyobserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.Zalecane jest monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, takżekwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem występowania oznak i objawów hiperglikemii(takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z jej czynnikami
6
ryzyka powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należyprowadzić regularne pomiary masy ciała.
Lipidy:
W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesteroluLDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL (patrz punkt 4.8). Wrazie zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.
Wydłużenie odstępu QT:
Podczas badań klinicznych oraz stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką ProduktuLeczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny, a występowaniemprzetrwałego wydłużenia odstępu QT. W praktyce porejestracyjnej zgłaszano wydłużenia odstępu QTpodczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz poprzedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych,należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu krążenialub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy też zachować ostrożność, jeślikwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub jednocześnie zlekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonymzespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśniasercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego:
Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano w toku badań klinicznych oraz w praktyceporejestracyjnej, jednakże nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ich występowania zestosowaniem kwetiapiny. Leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej analizie u pacjentów zpodejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego.
Ostre objawy odstawienia:
Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jakbezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zalecasię stopniowe odstawianie kwetiapiny, przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt
4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych:Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebieguchorób otępiennych.
W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów w przebieguchoroby otępiennej, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznychobserwowano w przybliżeniu 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układunaczyniowego mózgu. Mechanizm takiego zwiększenia ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyćzwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupachpacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikamiryzyka udaru.
Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że upacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennejwystępuje większe ryzyko zgonu niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowychbadaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710, średniawieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, aw grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadałyspodziewanym dla tej populacji.
Zaburzenia połykania:
Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8).Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych zachłystowymzapaleniem płuc.
7
Zaparcia i niedrożność jelit:
Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapinązgłaszano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8), w tym również zgony pacjentów bardziejnarażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi przyjmujący równolegle liczne leki,które zmniejszają motorykę jelit, albo osoby, które nie są w stanie zgłosić objawów zaparcia.Pacjentów z niedrożnością jelit należy ściśle monitorować i podejmować pilne działaniaterapeutyczne, gdy potrzeba.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa:
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Jako że u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występująnabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należy zidentyfikowaćprzed i podczas leczenia kwetiapiną i podjąć odpowiednie kroki zapobiegawcze.
Zapalenie trzustki:
W toku badań klinicznych oraz w praktyce klinicznej po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano przypadkizapalenia trzustki. Wśród doniesień z praktyki porejestracyjnej, choć nie we wszystkich przypadkachwystępowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów wykazano czynniki sprzyjające rozwojowi zapaleniatrzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamica żółciowa orazspożywanie alkoholu.
Dodatkowe informacje:
Dane dotyczące stosowania jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub soli litu w ostrychepizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone; jednakże terapia skojarzonabyła dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanieaddycyjne.
Niewłaściwe stosowanie i nadużycia:
Obserwowano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia. Należy zachować ostrożnośćpodczas przepisywania kwetiapiny pacjentom ze zdarzeniami nadużywania alkoholu i leków.
Laktoza:
Produkt leczniczy Quetiapin NeuroPharma tabletki powlekane zawiera laktozę. Tego leku nie powinniprzyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak: nietolerancjagalaktozy, niedobór laktazy typu Lapp, czy zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy.
Quetiapin NeuroPharma 25 mg:
Jeden ze składników leku Quetiapin NeuroPharma 25 mg, mianowicie żółcień pomarańczowa, może wywoływać reakcje alergiczne.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ze względu na działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układnerwowy oraz z alkoholem.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki mających działanie anty-cholinergiczne (muskarynowe) ( patrz punkt 4.4).
Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników,jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4,powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesnestosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywaniasoku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.
8
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, oceniających farmakokinetykękwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymywątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny.Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej według AUC) średniodo 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów obserwowanojeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może być mniejsze, comoże wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne)powodowało bardzo znaczne zwiększenie klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentówprzyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśliw opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzyko wynikające z przerwanialeczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby każda zmiana dotycząca stosowanialeku indukującego enzymy wątrobowe była stopniowa, a jeśli zachodzi taka potrzeba, aby był onzastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu) (patrz punkt
4.4).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu zlekiem przeciwdepresyjnym imipraminą (inhibitorem CYP 2D6) lub fluoksetyną (inhibitorem CYP3A4 i CYP 2D6).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu zlekami przeciwpsychotycznymi, tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawaniekwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.
Farmakokinetyka soli litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.
W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym soli litu podawanych łącznie z kwetiapiną(tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo łącznie z kwetiapiną (tabletki o przedłużonymuwalnianiu), u pacjentów dorosłych z ostrym zespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej sole litułącznie z kwetiapiną odnotowano większą częstość zdarzeń związanych z zaburzeniem czynnościukładu pozapiramidowego (w szczególności drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż wgrupie przyjmującej kwetiapinę łącznie z placebo (patrz punkt 5.1).
W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i kwetiapiny farmakokinetyka niezmienia się w stopniu klinicznie istotnym. Badanie retrospektywne dzieci i młodzieży przyjmującychwalproinian, kwetiapinę lub oba te leki wykazało większą częstość występowania leukopenii ineutropenii w grupie leczenia skojarzonego niż w grupach monoterapii.
Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.
Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogąpowodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunoenzymatycznego dla metadonu itrójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badaniachromatograficznego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pierwszy trymestr
Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z ekspozycją na kwetiapinę (tj. od 300 do 1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, nie
9
wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanymleczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznegowniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie na rozród (patrzpunkt 5.3). Z tego względu kwetiapina może być podawana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jejstosowania usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia.
Trzeci trymestr
U noworodków matek, które w trzecim trymestrze ciąży stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tymkwetiapinę), mogą wystąpić działania niepożądane, w tym: objawy pozapiramidowe i (lub) objawyodstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii,hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związkuz tym noworodki powinny być ściśle monitorowane.
Karmienie piersią
W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat wydzielania kwetiapinydo mleka kobiecego, wielkość wydalania kwetiapiny z mlekiem podczas jej stosowania w dawkachterapeutycznych wydaje się niespójna. Ze względu na brak wiarygodnych danych, decyzję o tym czyprzerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, należy podjąć uwzględniając korzyścidla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczeniakwetiapiną.
Płodność
Nie badano oddziaływania kwetiapiny na płodność u ludzi. U szczurów obserwowano efekty związaneze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyników tych nie można odnosić bezpośredniodo ludzi (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Kwetiapina wywiera wpływ na czynność ośrodkowego układu nerwowego, zatem może zaburzaćwykonywanie czynności, które wymagają pełnej sprawności psychicznej. Należy poinformowaćpacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualnawrażliwość pacjenta na lek i jego działania niepożądane.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to: senność, zawrotygłowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężeniatriglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcji LDL),zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężeniahemoglobiny oraz objawy ze strony układu pozapiramidowego.
Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podanoponiżej (Tabela 1) zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995.
Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często(≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10000 do<1/1000), Bardzo rzadko (<10000) oraz Częstość nieznana (nie może zostać określona napodstawie dostępnych danych).
Klasa
układów/narządów
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość
nieznana
10
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny22
Leukopenia1, 28
zmniejszenie liczby
neutrofilów
zwiększenie liczby
eozynofilów28
Neutropenia1
Małopłytkowość,
niedokrwistość
zmniejszenie liczby
płytek krwi13
Agranulocytoza26
Zaburzenia układu
odpornościowego
Nadwrażliwość (w
tym alergiczne reakcje
skórne)
Reakcja
anafilaktyczna5
Zaburzenia układu
wewnątrz-
wydzielniczego
Hiperprolaktynemia15
zmniejszenie stężenia
całkowitego T4 24
zmniejszenie stężenia
wolnej T4 24
zmniejszenie stężenia
całkowitego T3 24
zwiększenie stężenia
TSH24
Zmniejszenie stężenia
wolnej T3 24,
niedoczynność
tarczycy21
Nieadekwatne
wydzielanie
hormonu
antydiuretycznego
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zwiększenie Zwiększenie łaknienia, Hiponatremia19
stężenia Zwiększenie stężenia Cukrzyca1,5
triglicerydów w glukozy we krwi do Zaostrzenie istniejącej
surowicy10,30 poziomu hiperglikemii 6, cukrzycy
Zwiększenie 30
stężenia
cholesterolu
całkowitego
(szczególnie frakcji
LDL)11,30
Zmniejszenie
stężenia
cholesterolu frakcji
HDL17, 30
Zwiększenie masy
ciała8, 30
Zespół
metaboliczny29
Zaburzenia
psychiczne
Dziwaczne sny i
koszmary senne
Wyobrażenia
samobójcze i
zachowania
samobójcze20
Somnambulizm oraz
pokrewne reakcje i
zachowania, takie jak
mówienie przez sen
oraz zaburzenia
odżywiania związane
ze snem
11
Zaburzenia układu
nerwowego
Zawroty głowy 4, 16,Dyzartria Padaczka (napady
senność2, 16 drgawkowe)1
ból głowy Zespół niespokojnych
objawy nóg
pozapiramidowe 1, Dyskinezje późne1, 5
21
Omdlenie4, 16
Zaburzenia serca Częstoskurcz4
Kołatanie serca23
Wydłużenie odstępu
QT1,12, 18
Rzadkoskurcz32
Zaburzenia wzroku Niewyraźne widzenie
Zaburzenia
naczyniowe
Niedociśnienie
ortostatyczne4, 16
Żylna choroba
zakrzepowo-
zatorowa1
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i
śródpiersia
Duszność23 Zapalenie błony
śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka
i jelit
Suchość w jamie
ustnej
Zaparcie
niestrawność
wymioty25
Zaburzenia połykania7 Zapalenie trzustki1
Niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia Zwiększenie stężenia
aminotransferazy aminotransferazy
alaninowej (ALT) w asparaginianowej
surowicy3 (AST) w surowicy3
Zwiększenie stężenia
gamma-GT w surowicy3
Żółtaczka5
Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Obrzęk
naczynioruchowy5
Zespół Stevensa-
Johnsona5
Toksyczna rozpływna
martwica naskórka,
Rumień
wielopostaciowy,
Wysypka z eozynofilią
i objawami
układowymi (DRESS)
Zaburzenia mięśni,
kośćca i tkanki
łącznej
Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i
układu moczowego
Zatrzymanie moczu
12
Ciąża, połóg i stan
okołoporodowy
Noworodkowy zespół
odstawienia31
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Zaburzenie sprawnościPriapizm
seksualnej mlekotok, obrzęk
piersi
zaburzenia cyklu
miesiączkowego
Zaburzenia ogólne i Objawy
stany w miejscu odstawienia 1,9
podania
Łagodna astenia
obrzęk obwodowy
drażliwość
wysoka gorączka
Złośliwy zespół
neuroleptyczny1
hipotermia
Wyniki badań Zwiększenie stężenia
kinazy kreatynowejwe krwi14
(1) patrz punkt 4.4
(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w
trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.
(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicy normy w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 , może często powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).(5) Częstość występowania tych działań niepożądanych wyliczono tylko na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu.
(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.
(7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.
(8) W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.
(9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka,wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania leczenia.
(10) Stężenie triglicerydów >200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/ml (≥1,07mmol/l).
(12) Patrz tekst poniżej.
(13) Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.
(14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeń niepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, niezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 µg/l (>869,56 mmol/l) mężczyźni; >30 µg/l (>1304,34 mmol/l) kobiety w każdym wieku.
(16) Mogą prowadzić do upadków.
13
(17) Cholesterol frakcji HDL: <40 mg/ml (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/ml (1,282 mmol/l) u kobiet w
dowolnym czasie.
(18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo.
(19) Zmiana od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l co najmniej w jednym badaniu.(20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
(21) Patrz punkt 5.1
(22) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn; do ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym momencie wynosiło -1,50 g/dl.
(23) Te zgłoszenia często miały miejsce w obecności częstoskurczu, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) współistniejącej uprzednio choroby układu krążenia lub układu oddechowego.(24) Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 są definiowane jako <0,8 x dolnej granicy normy (pmol/l), a zmiana stężenia TSH jako >5 mIU/l w dowolnym momencie.
(25) Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (w wieku ≥65 lat).
(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥1,5 x 109/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz obecności pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l), oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).(27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie.
(28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych. Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤3 x 109/l w dowolnym momencie.
(29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.
(30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego, którymi są masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).
(31) Patrz punkt 4.6.
(32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyć niedociśnienie oraz (lub) omdlenie. Częstość wyliczono na podstawie raportów z działań niepożądanych odnoszących się do bradykardii w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.
Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępuQTc, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcjiserca, oraz częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Uważa się, że są onecharakterystyczne dla tej grupy leków.
W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane(SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona(SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS).
Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działańniepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działanianiepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentówdorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.
Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną,które występują częściej niż u dorosłych, lub nie były obserwowane w populacji pacjentówdorosłych
14
Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: Bardzo często (>1/10),Często (>1/100, <1/10), Niezbyt często (>1/1000 do <1/100), Rzadko (>1/10000 do <1/1000),Bardzo rzadko (<1/10000).
Klasa układów narządów Bardzo często Często
Zaburzenia układu
wewnątrzwydzielniczego
Zwiększenie stężenia
prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Zwiększenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe3, 4 Omdlenie
Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia tętniczego
krwi2
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Drażliwość3
(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 roku życia): >20 µg/l (>869,56 mmol/l) u chłopców; >30 µg/l (>1130,428 mmol/l) u dziewcząt w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do >100 µg/l wystąpiło u mniej niż 1% pacjentów.
(2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami National Institutes of Health) lub zwiększenia >20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o >10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch krótkotrwałych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.
(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.(4) Patrz punkt 5.1.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
[email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Ogólnie rzecz biorąc, zgłaszane oznaki i objawy związane z przedawkowaniem kwetiapiny wynikały znadmiernego nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i były to senność iuspokojenie, częstoskurcz i niedociśnienie tętnicze i działanie anty- cholinergiczne.
Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego, rozpadumięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, zespołu
15
majaczeniowego oraz (lub) pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci zewspółistniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienieefektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne).
Postępowanie w przypadku przedawkowania
Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnićmożliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii. Zalecasię uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednie natlenowaniei wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego.
Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołemmajaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem przeciwcholinergicznym mogą byćleczeni fizostygminą 1-2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jakoleczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwowewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadnenieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu,dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.
Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdypodejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągugodziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywnego.
W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno byćleczone z zastosowaniem odpowiednich procedur, takich jak podawanie dożylne płynów oraz (lub)leków sympatomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważpobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może pogorszyć niedociśnienie w warunkachwywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfa-adrenergicznych.
Pacjent powinien pozostawać pod dokładną kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne,kod ATC: N05A H04
Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i obecny w osoczu u człowiekajej aktywny metabolit, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina inorkwetiapina mają powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu orazreceptorów dopaminergicznych (D1 i D2). Uważa się, że za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne imałą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapiny, w porównaniu z typowymilekami przeciwpsychotycznymi, odpowiada bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobecreceptorów 5HT2 niż na receptory D2. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnegopowinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, lecz mają duże powinowactwo do receptorówhistaminergicznych oraz α1-adrenergicznych, umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych Kwetiapina ma również niskie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorówmuskarynowych podczas gdy norkwetiapina ma wysokie powinowactwo do kilku receptorówmuskarynowych co może wyjaśniać działanie anty-cholinergiczne (muskarynowe). . Hamowanieczynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe oddziaływanie agonistyczne nareceptory 5HT1A przez norkwetiapinę może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznejkwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.
Działanie farmakodynamiczne
16
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak testwarunkowego odruchu unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co możnazbadać testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, i zwiększa stężenia metabolitówdopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.
Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych,wynika, że kwetiapina nie jest podobna do typowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwościatypowe. Po długotrwałym stosowaniu kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2.Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokującychreceptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamujeprzewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Ponadto zarówno po krótkim, jak i długotrwałym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniuwywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptykówpodawaniem haloperydolu lub wcześniej nie otrzymujących kwetiapiny (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, zzastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny, nie wykazały różnicy między kwetiapiną a placebo podwzględem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania lekówprzeciwcholinergicznych. Badanie kliniczne kontrolowane placebo oceniające zastosowanie stałychdawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazało zwiększenia częstości objawówpozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Nie sprawdzanodługookresowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu schizofrenii w zaślepionych badaniachklinicznych. W badaniach otwartych, u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina była skuteczna wutrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskanopoprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia, co sugeruje skuteczność leczenia długotrwałego.
Choroba dwubiegunowa
Wyniki czterech kontrolowanych badań klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mgw leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej,przy czym w dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonejz solami litu lub walproinianem sodu, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną iplacebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnegostosowania leków przeciwcholinergicznych.
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia. Nie są dostępneżadne dane z badań długoterminowych, które mogłyby wykazać skuteczność kwetiapiny wzapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym.
Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych,umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, jednaktakie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznychwykazały w 3 tygodniu efekt addycyjny. Drugie badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w6 tygodniu leczenia.
Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających naleczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów była w zakresie 400 do 800 mg/dobę.
W 4 badaniach klinicznych, trwających 8-tygodni, u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanymi ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do istotnych miarwynikowych: średniej poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej
17
50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Niestwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinęw dawkach, odpowiednio, 300 mg oraz 600 mg.
W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczeniepacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mgbyło skuteczniejsze niż podawanie placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniudo objawów maniakalnych.
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych w połączeniu z solami litu lub walproinianem.
W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny(tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonymuwalnianiu) u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy YMRSpomiędzy grupą przyjmujących dodatkowo sole litu a grupą przyjmujących dodatkowo placebowyniosła 2,8 punktu, a różnica odsetka pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedźokreślono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupiesoli litu vs. 68% w grupie placebo).
W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmianynastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów(51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej solami litu. Nie wydaje się, by upacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, po zmianie terapii z kwetiapiny nalit nastąpiło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z dalszym leczeniemkwetiapiną.
W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdyjest podawana dwa razy na dobę, chociaż okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin.Wskazują na to także dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej(PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymywały się do 12godzin po podaniu leku. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa dawek większych niż 800mg/dobę.
Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapinyi 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadkukwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo).
W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużądepresją (MDD) oraz pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowejwiększy odsetek objawów pozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapinąniż u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniachklinicznych wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej,skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, wporównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanychplacebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) oraz 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym
18
dotyczącym monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z dużym epizodem depresyjnym (MDD),skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę(tabletki o przedłużonym uwalnianiu) i 2,3% w grupie placebo. W przypadku zarówno epizodówdepresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej jak i dużej depresji, częstość występowaniaposzczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji,dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej isztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.
W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) zzastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średniezwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg w przypadku dawkidobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonychkwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do15,5% w przypadku dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800mg), w porównaniu z 3,7% w przypadku pacjentów leczonych placebo.
Sześciotygodniowe, randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny(tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonymuwalnianiu) u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii wykazało, że leczenie skojarzonekwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) z solami litu prowadzi do większej liczby zdarzeńniepożądanych (63% versus 48% w grupie przyjmujących kwetiapinę w skojarzeniu z placebo).Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawówpozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z solami litu, wobec 6,6% wgrupie przyjmujących dodatkowo placebo, z których większość stanowiło drżenie występujące u15,6% pacjentów w grupie soli litu i u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Częstość występowaniasenności była większa w grupie leczonych kwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) wskojarzeniu z solami litu (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną (tabletki oprzedłużonym uwalnianiu) w skojarzeniu z placebo (5,5%). Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%)na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych dodatkowo solami litu(8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).
Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), w którym pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub do grupy przyjmującychplacebo. U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartymwynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średnie zwiększenie masyciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściową masą z okresu otwartego. Dla pacjentówzrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartymwynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średni przyrostmasy wynosił 0,89 kg, w porównaniu z wartością wyjściową dla okresu leczenia otwartego.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niżw grupie placebo.
We wszystkich krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniemkwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l, częstośćwystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 1,9% upacjentów otrzymujących kwetiapinę wobec 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstośćwystępowania zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 109/l była taka sama (0,2%)u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniachklinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentówz wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapinąprzynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 2,9%, a <0,5 x 109/lwynosiła 0,21%.
19
Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeńhormonów tarczycy. Częstość zmiany dotyczącej TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny versus 2,7% wprzypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmianstężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w tych badaniach była mała, a obserwowane zmiany poziomówhormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczeniakwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego. W około 2/3wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem wpływu leku napoziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.
Zaćma / zmętnienie soczewki
W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (w dawkach 200-800mg/dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg/ dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniemschizoafektywnym, po okresie ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy odsetekpacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmującychkwetiapinę (4%) niż rysperydon (10%).
Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczna
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane byływ 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku od 10-17 lat).U około 45% pacjentów dodatkowo rozpoznano ADHD. Ponadto, przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, wwieku 13-17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi nastosowanie kwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, a w 2. dniuzwiększonoją do 100 mg/dobę. Następnie dawkę zwiększano do dawki docelowej (zaburzeniamaniakalne – 400-600 mg/dobę; schizofrenia – 400-800 mg/dobę) o 100 mg dziennie i podając w 2lub 3 dawkach podzielonych.
W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica średniej zmiany względem wartościwyjściowej (wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów -LS) łącznej punktacji w skali YMRS(substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dlakwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%)wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie stosującejkwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo.
W badaniach dotyczących schizofrenii, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej(wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów -LS) łącznej punktacji w skali PANSS (substancjaczynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny wdawce 800 mg/dobę. Ani niskie (400 mg/dobę) ani wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny niewykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź,zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych.Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie wyższych dawek skutkowałoliczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.
W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniemmonoterapii kwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano skuteczności leczenia.
Nie są dostępne dane dotyczące wyników utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.
Bezpieczeństwo kliniczne
W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych kwetiapiny stosowanej u pacjentówpediatrycznych częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonych aktywniewobec grupy placebo wynosiła 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1% w
20
badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniudotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Odsetki przypadków przyrostu masy ciała≥7% względem wartości wyjściowej w grupie przyjmujących lek aktywny wobec grupy placebowynosiły 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu chorobydwubiegunowej oraz 12,5% vs. 6% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu chorobydwubiegunowej. Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnymwobec grupy placebo wynosiły 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% vs. 0% wbadaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniudotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy obserwacjikontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowejstwierdzono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z tychpacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował kwetiapinę.
Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego
Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniubadań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była dawkowana w sposób elastyczny wzakresie dawek 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży zgłaszano zwiększenie ciśnienia tętniczego, azwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicybyły notowane u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).Jeżeli chodzi o przyrost masy ciała, to jako miarę klinicznie istotnej zmiany (po uwzględnieniuprawidłowego wzrostu w dłuższym czasie),przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (ang. BodyMass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego; kryterium to spełniło 18,3%pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana.Przyjmowanie z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Maksymalnestężenie molowe czynnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35%wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny. Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa wzakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych i zależna od dawki.
Dystrybucja
Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.
Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Jak wynika z podania znakowanejradioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5%podanej substancji. Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznegocytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4.Norkwetiapina powstaje i jest metabolizowana głównie przez CYP3A4.
Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu, a 21% w kale.
Ustalono w warunkach in vitro, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) sąsłabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.Zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50razy większych niż obserwowane u ludzi dla zakresu dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Wzwiązku z tymi wynikami badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowaniekwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku zapośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapinamoże pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów zpsychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.
21
Eliminacja
Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzimetabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi <5%.
Specjalne grupy pacjentów
Płeć
Farmakokinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.
Osoby w wieku podeszłym
Średni klirens kwetiapiny u osób w wieku podeszłym jest około 30 do 50% mniejszy niż u osóbdorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Zaburzenie czynności nerek
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), lecz poszczególnewartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie.
Zaburzenie czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonymupośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). Kwetiapina jest wznacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może byćkonieczne dostosowanie dawki leku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku10–12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. Wstanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej,kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych,chociaż Cmax u dzieci miało wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych. WartościAUC i Cmax czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i49% u dzieci (10-12 lat) oraz, odpowiednio, 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu zpacjentami dorosłymi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych in vivo oraz in vitro badaniach służących ocenie genotoksyczności nieobserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkachmogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które dotychczas niezostały potwierdzone w długotrwałych badaniach:
U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus stwierdzano hipertrofiękomórek pęcherzykowych tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejszenie stężeniahemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek, u psów obserwowano zmętnienierogówki i zaćmę. (Zaćma/zmętnienie soczewki - patrz punkt 5.1)
W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u królików (płód) obserwowano zwiększonączęstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych. Efekt ten występował przy obecnościwyraźnego oddziaływania leku na organizm matczyny, przejawiającego się zmniejszonym przyrostemmasy ciała ciężarnej samicy. Te działania były wyraźnie widoczne dla poziomu ekspozycji samicypodobnego lub nieco większego niż występujący u ludzi podczas stosowania maksymalnej dawkiterapeutycznej. Znaczenie tych spostrzeżeń dla stosowania leku u ludzi jest nieznana.
W badaniu dotyczącym płodności przeprowadzonym u szczurów stwierdzono marginalne zmniejszenie płodności samców oraz ciąże urojone, przedłużające się fazy międzyrujowe, wydłużenie
22
czasu od kohabitacji do spółkowania oraz zmniejszenie odsetka ciąż. Te efekty są związane zezwiększeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego znaczenia u ludzi ze względu na różnicegatunkowe w zakresie hormonalnej regulacji rozrodu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki Hypromeloza
Wapnia wodorofosforan dwuwodnyLaktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna PH 102Talk
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka tabletki Tabletki 25 mg:
Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza 5 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400
Żółcień pomarańczowa, lak (E 110)
Tabletki 50 mg:
HydroksypropylocelulozaHypromeloza 6 cPTytanu dwutlenek (E 171)Talk
Tabletki 100 mg:
Żelaza tlenek żółty (E 172) Hypromeloza 5 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400
Tabletki 150 mg:
Żelaza tlenek żółty (E 172) Hypromeloza 5 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400 HydroksypropylocelulozaTalk
Tabletki 200 mg i 300 mg:
HydroksypropylocelulozaHypromeloza 5 cPTalk
Tytanu dwutlenek (E171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
23
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z PVC/Aluminium.
Wielkości opakowań:
10, 20, 30, 50, 60, 100 i 500 tabletek w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
neuraxpharm Arzneimittel GmbHElisabeth-Selbert-Str. 2340764 Langenfeld
Niemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
196572057719658196591966019661
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Quetiapin NeuroPharma, 25 mg, tabletki powlekane: 30.01.2012Quetiapin NeuroPharma, 50 mg, tabletki powlekane: 13.09.2012Quetiapin NeuroPharma, 100 mg, tabletki powlekane: 30.01.2012Quetiapin NeuroPharma, 150 mg, tabletki powlekane: 30.01.2012Quetiapin NeuroPharma, 200 mg, tabletki powlekane: 30.01.2012Quetiapin NeuroPharma, 300 mg, tabletki powlekane: 30.01.2012
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
13.11.2018
24
25